Новости генетики РАС: В Шанхае путём генного модифицирования получены обезьяны с симптомами аутизма

25 января 2016 года журнал “Nature” опубликовал результаты выполненного в Китае исследования природы аутизма.
Как известно, наиболее характерной чертой РАС является его гетерогенность. Аутизм может стать результатом как дисрегуляции генома в целом, так и поломок отдельных его участков, предполагаемое число которых, в свете современных данных, превышает 100. Одним из наиболее изученных, если не самым исследованным, геном, нарушения воспроизведения которого обуславливают развитие аутизма у человека, является широко известный MECP2. Многие из симптомов аутизма выявлены у людей, имеющих лишние копии этого гена (синдром дупликации MECP2), а его мутации приводят к развитию синдрома Ретта. В эксперименте, проведённом командой специалистов, возглавляемой учеными из Института нейронаук Китайской Академии Наук, MECP2 через вирус был введен в яйцеклетки макаки-крабоеда (Macaca fascicularis). Затем яйцеклетки были оплодотворены и имплантированы самкам макаки. Когда детёныши родились на свет, оказалось, что каждый из восьми живых новорожденных имел от 1 до 7 лишних копий MECP2. Исследование мозга их мертворожденных сиблингов показало наличие дополнительных копий MECP2. «Это стало первым важным результатом», - говорит Zilong Qiu, молекулярный биолог Института нейронаук, соавтор опубликованной статьи.

geny
Следующий признак успеха проявился годом позже, когда подросшие детеныши начали демонстрировать аутоподобное поведение: странным образом бегать по кругу, игнорируя своих товарищей. «Если на их пути встречалась другая обезьяна, они или перепрыгивали ее, или оббегали, но затем возвращались к своей круговой траектории», - рассказывает Sun Qiang, ещё один соавтор статьи, репродуктивный биолог.
Учёные провели серию поведенческих тестов, показавших, что все модифицированные по MECP2 обезьяны имеют как минимум один из симптомов, подобных симптомам аутизма: повторяющиеся стереотипные действия или антисоциальное поведение. Причем эти симптомы сильнее выражены у самцов, подобно тому, как это бывает и у людей при симптоме дупликации МЕСР2. Однако у экспертов были сомнения в полноте соответствия полученного «обезьянньего аутизма» человеческому - и статья, представленная к публикации в 2013 году, была отклонена. Среди прочего, рецензенты хотели знать, не было ли необычное поведение результатом манипуляций с геномом. «Нам необходимо было показать, где ген вносит изменения», - говорит Qiu.

myshki-dolgozhiteli2
Для решения этой задачи потребовалось второе поколение макак, получение которого команда эксперимента провела в форсированном, ускоренном режиме: не достигшие ещё половой зрелости генномодифицированные макаки первого поколения стали донорами спермогенной ткани, которую вживили для дозревания в организмы взрослых стерилизованных крыс. Таким образом была быстро получена сперма первого поколения МЕСР2-модифицированных макак, пригодная для оплодотворения. Самки были взяты обычные, генетически неизмененные. Второе поколение продемонстрировало асоциальное поведение примерно в возрасте 11 месяцев. «Переход генов и симптомов совместно во второе поколение следует считать убедительным подтверждением гипотезы эксперимента», - считает Qiu.
Модель аутизма на обезьянах показательнее модели на мышах, она «более четко демонстрирует поведение, схожее с поведением при аутизме», - говорит A. Muotri, изучающий стволовые клетки, аутизм и синдром Ретта в Калифорнийском университете Сан Диего. Но он также добавляет, что симптомы мышей и обезьян по-прежнему кажутся менее тяжелыми, чем «те, которые мы в действительности наблюдаем у людей». «Необходимо убедиться: действительно ли полученная модель может способствовать пониманию РАС у людей», - говорит он.
Huda Zoghbi, пионер изучения МЕСР2 на мышах в Бэйлоровском медицинском колледже Хьюстона, штат Техас, еще более осторожна: «У обезьян не наблюдаются некоторые человеческие симптомы дупликации МЕСР2, такие как судороги и тяжелые когнитивные нарушения, - замечает она, - возможно, это происходит потому, что экспрессия гена у обезьян запускается с помощью другого механизма, нежели у человека». По её мнению, следует с осторожностью делать предположения, проецирующие искусственно полученные «модели аутизма» на аутизм человека.
Авторы публикации в «Nature» продолжают своё исследование, воодушевленные перспективой использования, полученной ими модели для того, чтобы установить: где именно в мозге излишняя экспрессия МЕСР2 вызывает проблемы. Далее учёные планируют использовать технологию редактирования генов CRISPR, чтобы удалить лишние копии МЕСР2 в выявленных областях мозга и проверить, исчезнут ли после этого аутоподобные симптомы у подопытных обезьян.
Маловероятно, по мнению Qiu, что применение CRISPR будет одобрено для лечения людей с аутизмом в ближайшее время. Однако можно будет воздействовать на выявленные участки мозга уже существующими методами лечения: например, глубокой стимуляцией мозга, успешно применяемой в настоящее время при паркинсонизме и депрессиях.
Таким образом, исследования, предполагаемый результат которых будет, возможно, способствовать победе над МЕСР2–обусловленным аутизмом, продолжаются.

Ссылка на обзор статьи с видео: http://www.scientificamerican.com/article/monkeys-are-genetically-modified-to-show-autism-symptoms/